Abstract:

Il tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST) è un tipo di cancro aggressivo e poco studiato, che può insorgere sia sporadicamente sia in pazienti affetti dalla sindrome genetica Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Attualmente non esistono trattamenti per l’MPNST e la chirurgia non risulta efficace a causa delle dimensioni e della localizzazione del tumore, oltre che del suo potenziale invasivo e metastatico. Di conseguenza, la prognosi per i pazienti con MPNST è sfavorevole, rendendo estremamente urgente una comprensione dettagliata delle sue caratteristiche biologiche al fine di sviluppare terapie efficaci.

Il presente progetto mira ad affrontare la problematica dello sviluppo dell’MPNST considerando le sue caratteristiche maligne da una prospettiva ancora inesplorata. La capacità dell’MPNST di invadere i tessuti circostanti è infatti un passaggio indispensabile per la successiva metastatizzazione a sedi distanti, principale responsabile della letalità della malattia. Per acquisire proprietà invasive, le cellule di MPNST devono rimodellare la matrice extracellulare (ECM) in cui sono immerse.

Abbiamo ipotizzato che questo cambiamento fenotipico richieda profonde adattamenti metabolici. In questa proposta, intendiamo indagare l’interazione ancora inesplorata tra adattamenti metabolici e modificazioni pro-invasive dell’ECM nell’MPNST. Alcune indagini preliminari, condotte da noi e da altri, hanno iniziato a fare luce sulla complessità della riprogrammazione metabolica delle cellule di MPNST. Basandoci su questi dati, uniremo diversi background scientifici e approcci sperimentali per realizzare una caratterizzazione approfondita sia del metabolismo cellulare sia della composizione dell’ECM in campioni di MPNST. Ci concentreremo sui percorsi biochimici degli amminoacidi cruciali per la sintesi dei componenti della matrice. Queste informazioni saranno utilizzate per rivelare i collegamenti meccanicistici tra la biosintesi e la deposizione delle molecole dell’ECM da un lato, e il potenziale invasivo dell’MPNST dall’altro.

Il nostro obiettivo finale è identificare vulnerabilità metaboliche targettabili delle cellule di MPNST che possano essere sfruttate per inibire la loro crescita e diffusione.

Versione in inglese:

The malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is an aggressive and poorly investigated cancer type that can arise both sporadically and in patients affected by the genetic syndrome Neurofibromatosis type 1 (NF1). No treatment for MPNST currently exists, and surgery is not effective due to the size and localization of the tumor, as well as to its invasive and metastatic potential. Hence, prognosis for MPNST patients is dismal, making extremely urgent a detailed comprehension of its biological features in order to conceive effective treatments.
The present project aims at tackling the hurdle of MPNST development by considering its malignant features under an unexplored perspective. MPNST ability to invade surrounding tissues is mandatory for its subsequent metastasization to distant sites, the main responsible for the disease lethality. In order to acquire invasive properties, MPNST cells must remodel the extracellular matrix (ECM) in which they are embedded.

We reasoned that this phenotypic change must require profound metabolic adaptations. In this proposal, we want to investigate the uncharted interplay between metabolic adaptations and pro-invasive ECM changes in MPNST. Some pilot investigations by us and others have started to enlighten the complexity of the metabolic rewiring of MPNST cells. Building upon these data, here we will merge different scientific backgrounds and experimental approaches to perform a thorough characterization of both cell metabolism and ECM composition in MPNST samples. We will focus on the biochemical pathways of amino acids crucial for the synthesis of matrix components. This information will be used to unveil mechanistic connections between biosynthesis and deposition of ECM molecules on the one hand, and the MPNST invasive potential on the other hand. Our ultimate goal is the identification of targetable metabolic liabilities of MPNST cells that can be exploited for inhibiting their growth and spreading.

Contatti: andrea.rasola@unipd.it